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临床急需AML新药吉瑞替尼获批上市!靶向FLT3突变利剑出鞘

来源:医药魔方 2022-12-01 22:19:44

2月4日,安斯泰来宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)已附条件批准适加坦®(富马酸吉瑞替尼片,Xospata®,)上市,用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的复发性(疾病复发)或难治性(治疗耐药)急性髓系白血病(AML)成人患者。吉瑞替尼于2020年7月获得中国国家药品监督管理局的优先审评资格,并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单,在加速通道下,今已获得批准。XuS帝国网站管理系统

临床急需新药主要是一些国外上市我国尚未上市的罕见病新药,以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病,且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势,被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格,于2018年在日本和美国先后上市,是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂,此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。吉瑞替尼如今在中国获批,也将极大满足国内AML患者的临床治疗需求。XuS帝国网站管理系统

 

靶向FLT3:高选择性吉瑞替尼利剑出鞘,填补临床治疗空白XuS帝国网站管理系统

急性髓系白血病(AML)是成年人最常见的白血病类型之一,其特征为髓系细胞的异常增生和分化,在老年人中更为常见,伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计,到2029年,全球AML患者数量将以年增长率(AGR)2.51%的速度增至90264例。在预测期内,中国城镇的贡献率最高,确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例(AGR为3.54%)。到2029年,8大主要市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国)人口中,5年确诊的AML流行病例预计将从99624例增加到124065例[1]。XuS帝国网站管理系统

在过去10年间, AML的发病率在不断上升,新发急性髓系白血病发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间,虽然针对AML开发了多种治疗手段,如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗靶向治疗,但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说,AML 的总体长期生存率仍然不高且未明显改善,预后不良,尤其在难治及老年患者中[2]。XuS帝国网站管理系统

AML的靶向治疗,往往局限于特定基因突变,如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员 FLT3[3]。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(RTK),通过与其配体结合,在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3 基因突变导致FLT3 受体酪氨酸激酶的自身磷酸化,持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡,可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖,而发生恶性血液疾病[4]。XuS帝国网站管理系统

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来源:参考文献[3]XuS帝国网站管理系统

1996 年,Nakao 率先报道白血病患者中存在 FLT3 基因突变以及肿瘤特异性[5]。时至今日,FLT3 已经被证实是AML最常见的致癌突变,约占AML患者的20% - 30%[6]。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复(internal tandemduplication,ITD )和酪氨酸激酶域(tyrosinekinase domain, TKD)的点突变,突变概率分别为25%和5% [7]。XuS帝国网站管理系统

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来源:参考文献[6]XuS帝国网站管理系统

存在 FLT3基因突变的AML患者,其预后相对较差,接受传统化疗的FLT3未突变患者3年存活率为45%~55%,而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20% [8]。吉瑞替尼则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。XuS帝国网站管理系统

根据药物的发展演变,FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼(Lestaurtinib)等药物属于第一代FLT3抑制剂,这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂,对 FLT3 缺乏特异性,易导致脱靶毒性。以吉瑞替尼、奎扎替尼(quizartinib)、克瑞兰尼(crenolanib)属于更具选择性和有效性的抑制剂为第二代药物,作为选择性靶向FLT3抑制剂,与第一代抑制剂相比,疗效更好,特异性更强。XuS帝国网站管理系统

 

市场争夺:吉瑞替尼 vs 奎扎替尼XuS帝国网站管理系统

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纵观国内针对FLT3突变的AML药物市场格局,虽然第一代药物已经上市,如舒尼替尼、索拉非尼等,但该类药物的优势领域并不在AML,而且AML适应症也并未获得批准,不足以加入对战阵营。国内未来AML治疗,还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林的较量中。在这三款药物中,吉瑞替尼率先获得批准,在时间上占据了足够优势;奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索,不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段,能否取得优势尚不得而知;米哚妥林已经获得临床研究批准,尚未进行临床研究信息公示,落后较多,不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期,故也不能轻视。总体而言,国内针对FLT3突变的AML治疗竞争,未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。XuS帝国网站管理系统

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根据关键临床研究结果显示,接受吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML患者中位总生存时间达9.3个月,而接受奎扎替尼治疗患者仅 6.2个月。另一方面,如前所述,奎扎替尼主要是针对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML),对FLT3-TKD突变的患者无效[9];而吉瑞替尼对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用,可以说,吉瑞替尼的潜在患者人群较奎扎替尼更大。XuS帝国网站管理系统

 

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在临床治疗中,接受奎扎替尼的AML患者,生存期获益有限(6.3 vs 4.8m),可能是出现其他 RTK(如 AXL)旁路激活或获得了FLT3网守结构域(F691)和激活环(D835)的突变,进而表现出对奎扎替尼的适应与耐药[10,11]。此外,奎扎替尼治疗期间,患者血细胞减少比例偏高,或许与奎扎替尼对c-Kit 的抑制作用相关[2]。XuS帝国网站管理系统

另一方面,血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳[9]。而在这些方面,吉瑞替尼有着先天优势。首先,吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂,对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效,并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶,在之前接受过索拉非尼治疗的患者中,54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解[9]。而在激酶选择上,吉瑞替尼显示了高度选择性,对c-Kit没有抑制作用(>700倍)。XuS帝国网站管理系统

此外,在临床前的研究中,虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢,但在单次或重复给药后,中位最大浓度持续2–6小时,平均消除半衰期为113小时;保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期(ADMIRAL)研究中展现较高完全缓解率的原因之一。XuS帝国网站管理系统

 

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参考文献[13]XuS帝国网站管理系统

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参考文献[14]XuS帝国网站管理系统

创新与突破:安斯泰来的肿瘤战略布局XuS帝国网站管理系统

 

此前,恩扎卢胺是安斯泰来在中国上市的唯一一款肿瘤药物,用于去势抵抗前列腺癌治疗,转移性激素敏感性前列腺癌研究也处于Ⅲ期临床试验。虽然恩扎卢胺治疗效果优异,但是国内同期已经存在阿帕他胺、比卡鲁胺等多个同类产品参与竞争。不难预见,安斯泰来需要更高的“跳板”进入国内肿瘤领域,吉瑞替尼正是这样一款产品。XuS帝国网站管理系统

实际上,作为一家立志处于不断变化的医疗行业的最前沿,将科学的进步转变为患者价值的制药企业,安斯泰来在肿瘤领域深耕多年,如今不但有传统和成熟的靶点产品,更是积极走在创新前沿,布局了多款创新性肿瘤产品。XuS帝国网站管理系统

当前,抗体、ADC药物等产品的竞争愈演愈烈,安斯泰来的肿瘤管线布局也有不少亮点,比如与Seagen合作的Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin是全球唯一一款上市的Nectin-4靶标产品,适应症为尿路上皮癌,将是恩扎卢胺的有利补充。此外,claudin18.2抗体也已经进展到临床Ⅲ期,处在全球最前端,国内布局的企业仍为临床早期阶段(Ⅰ期)或临床前研究。此外,在早期产品布局方面,安斯泰来也有GITR激动抗体(ASP1951/PTZ-522)和溶瘤病毒(ASP9801)处于领先,由此可见安斯泰来也是真正处在医药行业最前沿。XuS帝国网站管理系统

即便是回到靶向FLT3突变AML的药物市场竞争上,安斯泰来也在持续寻求突破。当前,吉瑞替尼相比奎扎替尼已经在更广的患者群体显示出总生存期优势。对于米哚妥林,安斯泰来直接发起了一场“头对头”PK(NCT03836209,NCT04027309)。毫无疑问,吉瑞替尼会是安斯泰来进入中国血液肿瘤领域的有力跳板,对于扩展安斯泰来在中国肿瘤市场领域的地位将有极大推动作用。XuS帝国网站管理系统

 

结  语XuS帝国网站管理系统

 

吉瑞替尼的上市对国内AML患者和安斯泰来而言均意义重大,一方面填补了FLT3突变阳性AML患者的靶向治疗空白;另一方面吉瑞替尼与其他AML新疗法,如BCl2抑制剂维奈克拉等,并非是直接竞争关系,在不同的AML亚型疾病中共同为患者带来治疗改变,将来也可以作为联合用药方案扩大AML患者受益群体。XuS帝国网站管理系统

在与同类产品竞争中,吉瑞替尼当前占据了时间上的最大优势。奎扎替尼在2017年便开展了临床Ⅲ期研究,但至今尚未提交上市申请;米哚妥林作为最直接的竞争对手,国内临床试验尚未公示。作为临床急需新药,吉瑞替尼的上市必然会受到国内患者群体和临床医生的重视,如果能够加速进入国家医保谈判,药品的市场放量和霸主地位将迅猛而来。XuS帝国网站管理系统

 

参考资料XuS帝国网站管理系统

[1]GlobalData:Acute Myeloid Leukemia - Epidemiology Forecast to 2029XuS帝国网站管理系统

[2]程弘绩,杨艳丽. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展. 癌症进展, vol18(1):14-17XuS帝国网站管理系统

[3]Rosnet O, Mattei MG, Marchetto S, et al. Isolation and chromosomal localization of a novel FMS-like tyrosine kinase gene. Genomics9: 380-385XuS帝国网站管理系统

[4] Maria Larrosa-Garcia,Maria R. Baer. FLT3 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia: Current Status and Future Directions. MolCancer Ther; 16(6) June 2017XuS帝国网站管理系统

[5] M Nakao,et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia, Leukemia. 1996Dec;10(12):1911-8.XuS帝国网站管理系统

[6] Daniel R Reed,et al. Gilteritinib: An FMS-like tyrosine kinase 3/AXL tyrosine kinase inhibitor for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia patients. J Oncol Pharm Practice 0(0) 1–13XuS帝国网站管理系统

[7] Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood2002; 100:1532–42XuS帝国网站管理系统

[8] 朱文婷,白秋江. FLT3 I突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼. 中国药业,2020,29(3):74-77XuS帝国网站管理系统

[9] 江伟,高玉娟. 急性髓系白血病中FLT3基因突变的研究进展, 临床与病理杂志.2020,40(3):718-722XuS帝国网站管理系统

[10] Cortes J, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-internal tandem duplication-mutated(mut) relapsed/refractory AML in the phase 3, randomized, controlled quantum trial[C]. EHA Meeting Abstracts, 2018XuS帝国网站管理系统

[11] Smith CC, Paguirigan A, Jeschke GR, et al. Heterogeneous resistance to quizartinib in acute myeloid leukemia revealed by single- cell analysis[J].Blood, 2017, 130(1):48-58XuS帝国网站管理系统

[12] Masamichi Mori,et al. Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acutemyeloid leukemia. Invest New Drugs (2017) 35:556–565XuS帝国网站管理系统

[13] Angela Joubert J,et al. Pharmacokinetic Profile of Gilteritinib: A Novel FLT?3 Tyrosine Kinase Inhibitor. Clinical Pharmacokinetics(2020) 59:1273–1290XuS帝国网站管理系统

[14] A.E. Perl, G, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 2019;381:1728-40XuS帝国网站管理系统

本文章转自:医药魔方XuS帝国网站管理系统